叶定伟：后半期癌治疗进展盘点

末期肿瘤遭遇移出或者剥去对抑制是现阶段所肿瘤药物中的较为棘手的问题。全身药物的方法包括激素药物、肌肉注射、免疫细胞药物及放射病态核素等。对于某些特殊病征亚群，新型遗传物质核酸制剂PARP胺和PD-1/PD-L1胺的前所期肌肉注射结果也是非常令人鼓舞的。本文就2019年度末期肿瘤领都从药物的研究工作成效作一总结病态回顾。近十年肿瘤在我国成年人中的的发病率呈大大上升势态，发病率大幅大大提高和人口老龄化、生活形式西方化有关。末期肿瘤遭遇移出或者剥去对抑制是现阶段所肿瘤药物中的较为棘手的问题。近期基础和临床研究工作早已证实了大多肿瘤成效的关键病态驱动位点，大量制药准备大大被研制或者早已许可上市（列于1），末期肿瘤病征的求生存预后早已得到总体有所改善。本文回顾总结了2019年度末期肿瘤药物领都从的一些不可或缺研究工作成效。

1 代谢物受体核酸药物

多数肿瘤则会随着时长的推移必然地发展为剥去对抑制病态肿瘤（CRPC），在移出病态肿瘤中的很多病征在遵从代谢物无视药物（androgen deprivation therapy, ADT）的第一年中的就有可能遭遇。现阶段所AR频率转导通路无论如何是成效期肿瘤的研究工作最近。

1.1 减缓代谢物的生物制备

阿比特蜥脚类（Abiraterone）是CYP17A1的胺，同时核酸17a-乙酰和17，20-裂解酶活病态，从而减缓残留的代谢物制备。2011年起阿比特蜥脚类接连被欧洲药品管理机构局和食品药品管理机构局许可用做乔尔他赛肌肉注射后的移出病态剥去对抑制病态肿瘤（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）病征的药物以及未有遵从过肌肉注射的mCRPC病征的药物。现阶段所阿比特蜥脚类的研究工作重点在末期肿瘤的为首本品中的。LATITUDE研究工作终期结果列于明阿比特蜥脚类为首强的松＋ADT对比ADT药物在移出病态剥去敏感病态肿瘤（metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC）人群能总体求生存获益。亚组成员结果列于明，阿比特蜥脚类为首强的松＋ADT药物对于高负载mCSPC病征总求生存获益总体，但对于高负载mCSPC病征对比ADT药物没有总体获益[1]。

1.2 代谢物受体阻断

伦杂鲁胺（Enzalutamide）是第二代非甾体类AR胺，已获许可用做遵从/未有遵从乔尔他赛肌肉注射的CRPC病征的药物。在归属于mCRPC病征的III期AFFIRM实验、PREVIL实验中的，无论是在乔尔他赛肌肉注射前所后应用做伦杂鲁胺，都能使mCRPC病征求生存获益。在归属于无移出CRPC病征的PROSPER实验中的，2019年Lancet oncology的更新研究工作结果列于明伦杂鲁胺不仅可以顺延病征求生存时长，同时还尽可能顺延病征的生活质量可视化量列于时长，（伦杂鲁胺组成员vs临床实验组成员，22.11个年末vs 14.75个年末，HR=0.75，95％CI：0.63~0.90，P=0.0013）[2]。阿帕鲁胺（Apalutamide）是新一代的口服AR胺，它能直接与AR的化合物混合都从混合，并企图AR易位、DNA混合及AR介导的核糖体程序在。以非移出病态CRPC为研究工作对象的SPARTAN实验归属于了1207例高移出风险的CRPC病征，病征按2：1随机分组成员，在遵从代谢物无视药物的基础上分别遵从阿帕鲁胺（240mg/天）或者临床实验的药物，研究工作结果列于明阿帕鲁胺组成员无移出中的位求生存时长为40.5个年末，临床实验组成员为16.2个年末（HR=0.28，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）, 阿帕鲁胺组成员的无症状成效时长也总体长于临床实验组成员（HR=0.45，95%CI：0.32~0.63，P<0.001）[3]。阿帕鲁胺用做药物mCSPC的III期肌肉注射TITAN也于2019年发布了令人振奋的结果，第一次中的期分析提示阿帕鲁胺组成员无MRI成效求生存比例总体高于临床实验组成员[4]，2019年9年末阿帕鲁胺获FDA许可用做移出病态剥去敏感病态肿瘤的药物。达洛鲁胺（Darolutamide）是一种代谢物受体拮抑制剂，对血脑屏障的渗透病态较高，对A型γγ氨基丁酸的亲和力也较高，前所期肌肉注射的结果提示达洛鲁胺与阿帕鲁胺和伦杂鲁胺比起，潜在的毒病态作用更小。2019年7年末达洛鲁胺获FDA许可用做药物非移出病态CRPC病征，这主要是基于ARAMIS的III期肌肉注射结果。ARAMIS共计归属于1509名非移出病态mCRPC病征，在达首次捕捉到站起的分析中的达洛鲁胺组成员无移出成效时长为40.4个年末，临床实验组成员为18.4个年末（HR=0.41, 95%CI：0.34~0.50，P1.3 双极代谢物药物

抑制体可以通过改变AR倍增、病态状和翻译后粘贴等行为来调控AR活病态，从而适应慢病态代谢物的无视环境。但是同时高睾酮环境和AR极度列于达则会导致CRPC细胞膜在超环境因素水平的代谢物环境下脆病态增加，全面减缓DNA副本、诱导双链DNA碎裂，从而减缓细胞膜生长、促进凋亡。睾酮注射液为首ADT的双极代谢物药物（bipolar androgen therapy，BAT）可以获得高/高水平睾丸激素彼此之间的并能循环。针对伦杂鲁胺成效后的mCRPC病征应用做BAT研究工作的II期研究工作（NCT02090114）最近超越了其主要站起，病征（n = 30）每4周遵从环戊丙酸睾酮（400mg肌肉注射）为首ADT药物，入组成员受试者30％（n=9）的PSA减少、36％（n=5）的可精确测量哮喘普遍存在MRI中的间体。在BAT成效后病征其后遵从伦杂鲁胺药物[7]。III期TRANSFORMER实验将阿比特蜥脚类对抑制的mCRPC病征随机分摊到伦杂鲁胺组成员和BAT组成员，并认为BAT药物可以有所改善mCRPC病征MRI无成效求生存期（NCT02286921）。近期的研究工作说明了较强DNA重击后修复（DNA damage repair，DDR）遗传物质和/或细胞膜周期调控系统病态遗传物质病态状的肿瘤中的BAT治果更为极为重要[8]。

2 化学药物

乔尔他赛（Docetaxel）是mCRPC病征中的首个顺延总求生存的肌肉注射制剂，自2004年以来，它与泼尼松PET一直是mCRPC病征的标准药物。对于mCSPC病征，相当多是负载高的病征，遵从乔尔他赛肌肉注射和ADT为首，OS尽可能明显获益[9]。多中的心II期随机研究工作乔尔他赛为首伦杂鲁胺对比乔尔他赛单药一线药物mCPRC病征的CHEIRON研究工作也于2019年ASCO揭晓研究工作结果，乔尔他赛为首伦杂鲁胺6个年末病征未有成效率总体大大提高，研究工作超越其主要站起，并说明了乔尔他赛为首伦杂鲁胺考虑且公共安全可耐受，但并没有大大提高OS[10]。卡巴他赛（Cabazitaxel）是第二代半制备微管细胞膜内混合紫杉烷，在归属于应用做乔尔他赛会成效的mCRPC病征的PICPIC III期肌肉注射中的，卡巴他赛近似于米索蒽醌总体有所改善了OS（卡巴他赛组成员15.1个年末，95％CI：14.1~16.3；米托蒽醌组成员12.7个年末，95％CI：11.6~13.7；HR=0.70，95％CI：0.59~0.83，P3 免疫细胞药物

主动免疫细胞释放出来可受保护其免受生物体的检测和摧毁。释放出来机制包括免疫细胞减缓细胞膜（调节病态T细胞膜和髓样减缓细胞膜）、硫化物位点（白介素-6、白介素-10，血管内皮生长位点和产物生长位点等）和频率传导途径（免疫细胞若有），免疫细胞药物是通过增强或重新激活抑制病菌来超越杀伤细胞膜的目地。

3.1 药物病态疫苗

Sipuleucel-T是第一个获许可的免疫细胞药物疫苗，在无症状或症状轻微的mCRPC成年人中的说明了成求生存获益。Sipuleucel-T由被重组成员交融细胞膜内体外激活的自体外周血单核细胞膜组成员成，该交融细胞膜内包含与强酸粒-巨噬细胞膜集落刺激位点交融的强酸脂质。IMPACT III期实验说明了Sipuleucel-T组成员病征中的位求生存期近似于对照组成员顺延了4.1个年末。基于这些结果，Sipuleucel-T被EMA（2013）和FDA（2010）许可用做CRPC的药物。

3.2 免疫细胞若有胺

免疫细胞若有是生物体中的的刺激病态或减缓病态分子则会，免疫细胞若有尽可能企图宿主生物体对抑制体作成中的间体。减缓病态若有分子则会的阻滞尽可能激活生物体查杀细胞膜，这已成为肿瘤症免疫细胞药物的新远距离。伊匹木单抑制（Ipilimumab）是一种针对CTLA-4的HIV，CTLA-4是一种尽可能下调生物体功用的细胞膜内受体。在归属于未有遵从过肌肉注射、无内脏移出的mCRPC病征的III期肌肉注射仍未有提示伊匹木单抑制近似于临床实验较强求生存优势。现阶段所伊匹木单抑制的研究工作主要集中的在为首本品药物末期肿瘤。Nivolumab是针对程序病态死亡受体（programmed death receptor，PD-1）的人类HIV，可企图PD-L1与活化T细胞膜上的PD-1混合，从而使生物体攻击抑制体。今年揭晓的Nivolumab为首依匹默单抑制药物乔尔他赛未有肌肉注射前所/肌肉注射后成效的mCRPC的II期肌肉注射随访6个年末后的分析结果提示，未有应用做肌肉注射、直接应用做该人组成员的病征与应用做肌肉注射后再应用做该人组成员的病征合理更为严重率（objective response rate，ORR）分别为26％和10％。PD-L1≥1％、DDR、相异重组成员缺陷或中的位病态状负载病征的ORR较高[11]。在FDA许可PD-1胺Pembrolizumab用做普遍存在MMR不足之处的任何组成员织学后， Pembrolizumab被用做药物DNA错配修复（mismatch repair，MMR）和/或微安东星不稳定病态（microsatellite instability，MSI）的mCRPC病征[12]。在一项归属于23名mCRPC病征的Ib期实验中的，单药应用做Pembrolizumab的总体更为严重率为13％（n=3），9名病征（39％）病情稳定。这些初步数据造就了KEYNOTE-199研究工作（NCT02787005）的推展，该研究工作归属于的病征为较强可精确测量软组成员织病灶的mCRPC病征和仅软组织移出的病征，2019年揭晓的中的期捕捉到结果列于明Pembrolizumab说明了成抑制活病态和一定的哮喘控制率，实用病态可遵从，有希望捕捉到到病征OS获益[13]。除PD-1胺外，PD-L1胺也是现阶段所的研究工作最近。研究工作mCRPC病征的核酸PD-L1的人源化抑制体Atezolizumab为首伦杂鲁胺对比单药伦杂鲁胺的III期实验也准备透过中的（IMbassador250，NCT03016312）。

3.3 PARP胺

在普遍存在DNA修复不足之处的细胞膜中的，减缓多聚核糖二磷酸核糖聚合酶（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase，PARP）可以杀伤细胞膜。对传统观念药物不敏感的mCRPC病征应用做PARP胺乔尔诺华（Olaparib）药物有着较高的中的间体率，尤其是在较强DNA修复不足之处的病征亚群中的。在这项研究工作中的，普遍存在DNA修复遗传物质纯合子不足之处、有害病态状或两者以外有的病征中的88%对乔尔诺华有中的间体，DNA修复遗传物质包括BRCA1/2、ATM、Fanconi贫血遗传物质和CHEK2。全面相比较普遍存在BRCA1/2与ATM病态状的mCRPC病征对乔尔诺华的中的间体，比起较强ATM病态状的病征，带有BRCA1/2病态状的mCRPC病征遵从乔尔诺华药物后PSA中的间体更好，PFS更长，ATM病态状型mCRPC病征则以外必须全面试图其他替代药物[14]。乔尔诺华为首阿比特蜥脚类对比单药阿比特蜥脚类在mCRPC病征中的的PROPEL III期肌肉注射（NCT01972217）现阶段所早已启动，入组成员病征按照1：1的比例随机入组成员乔尔诺华为首阿比特蜥脚类或者单药阿比特蜥脚类组成员，主要研究工作站起为PFS，次要站起为至后续药物的时长或者死亡[15]。评估Pembrolizumab为首乔尔诺华在未有遵从乔尔他赛药物的mCRPC病征中的实用病态的实验仍在透过中的（NCT02861573）。此外，其他几种PARP胺Rucaparib（TRITON3, NCT02975934）、Niraparib（NCT02854436）和talazoparib（NCT03148795）在DNA修复不足之处的mCRPC病征的实用病态及也准备评估中的。

4 其他

mCRPC病征中的骨移出遭遇比例高达90％，骨移出的管理机构对于预防软组织系统病态惨案至关不可或缺。双膦镁尽可能被释放成来到软组织列于面，并通过影响破骨细胞膜生成、细胞膜只剩和细胞膜骨架声学减缓破骨细胞膜活病态，降高骨系统病态惨案遭遇风险。核位点kB化合物（receptor activator of nuclear factor kB ligand，RANKL）的受体激活剂是破骨细胞膜列于达的RANK混合细胞膜位点，是保持稳定软组织持续病态的关键病态频率分子则会。Denosumab是针对RANKL的HIV，在预防骨系统病态惨案以及提早首次骨系统病态惨案的时长上都被证实优于唑来膦酸。锶223火箭成的α粒子可导致细胞膜DNA重击。ALSYMPCA实验说明了，与临床实验比起，遵从锶223药物的mCRPC病征的求生存期不太好（中的位OS 14.0个年末 vs 11.2个年末，HR=0.70，95％CI：0.55~0.88，P=0.002 ）。基于此结果锶223获得许可用做患有mCRPC但无内脏移出的病征。

5 总结

在依然的几年中的，包括阿帕鲁胺在内的数种制药通过并能审批用做末期肿瘤的药物，但是关于最佳本品依次和人组成员方针以及交错致病如何还以外需全面探求。此外，正确地监测哮喘的程序在并早日具体成效或耐药病态非常不可或缺，一线药物失败后，后续可选项的药物制剂包括新型激素药物或者在此之后肌肉注射等以外需全面根据简介并混合病征的一般具体情况、之前所的药物和临床中的间体、预期寿命、生活质量等透过整体评估。随着药物选项的增加，迫切以外必须对药物选项透过优化并更好地了解现阶段所制剂的排序方针。在正确的时长、正确的病征中的具体正确的药物分析方法是末期肿瘤药物的最大挑战。针对不尽相同制剂透过头对头的研究工作、评估不尽相同制剂人组成员的实用病态和的前所瞻病态随机肌肉注射尽可能帮助我们选项最佳药物方针。细胞膜的列于型不同之处及生物学图案的探究工作有助于个体化方案的制定，以监督药物协调，有所改善临床预后。

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叶定伟

泌尿MDT首席研究者。北京师范大学研究工作所所长、欧美抑制肿瘤协则会泌尿专业委员则会政务委员、欧美临床学则会肿瘤署长则会政务委员、欧美临床学则会尿路上皮肿瘤署长则会副政务委员、欧美临床学则会肾肿瘤署长则会副政务委员和免疫细胞药物署长则会副政务委员、欧美临床学则会常务理事、欧美抑制肿瘤协则会家族病变协作组成员副政务委员、NCCN肾肿瘤诊简介欧美版编写组成员副组成员长、NCCN肿瘤和膀胱肿瘤亚洲诊歧见署长则会委员、浦东新区牙医协则会泌尿外科牙医分则会理事长、国科金终审研究者、亚太肿瘤学则会（APPS）执行委员、亚太冷冻外科学则会理事长。

主持国内级、省部级科研基金50余项。发列于篇文章476篇（SCI 239篇）。主编/主译专著9本，发明专利10项。牵头亚太地区/国内多中的心临床实验和研究工作30余项。以第一完获浦东新区发明专利一等奖、教育部成果一等奖、浦东新区医学特等奖一等奖、中的华医学奖特等奖，2012年获国内发明专利一等奖（第三完）。获国内安东计委有突成贡献中的青年研究者、吴阶平泌尿外科医学奖、浦东新区领军人才、浦东新区医学领军人才、浦东新区优秀学科带头人、全国病态安东生计生系统先进新闻记者称号，享受人民政府政府特殊津贴。